肝纤维化能恢复正常吗?骨髓干细胞与治疗肝纤维化的作用!

bugusui 2020-10-13 阅读:1204

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肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生,导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化,肝纤维化的病因有很多,在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。乙肝与丙肝病毒性肝炎是引起肝纤维化和肝硬化最常见的病因。

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干细胞是进化适应过程中集体保留下来的一部分未分化的原始细胞,具有自我更新能力和多向分化潜能的特点。在胚胎和成熟组织中存在此类细胞,前者称之为胚胎干细胞(EmbryonicStemcell),后者则称之为组织干细胞(SsmaticStimcell).最近研究表明,成年动物的组织和器官中普遍存在干细胞,对其损伤后的修复和再生起着关键性的作用,亦为利用成体干细胞治疗疾病提供了可能。

原位肝移植是目前治疗终末期肝病的最理想的方法,但缺乏供体、手术费高昂和长期使用免疫抑制剂等因素阻碍了其推广。目前干细胞研究已在医学领域取得了令人瞩目的成就,也为终末期肝病的治疗提供了新思路。骨髓干细胞可以横向分化为干细胞而没有细胞融合,且分化后为功能完备的干细胞。Crosby等在临床骨髓移植后,采用免疫荧光标记法探测到干细胞可以分化成卵圆细胞、肝细胞、胆管细胞。应用骨髓干细胞治疗疾病较传统方法具有很多优点:取材容易,体外培养、传代及扩增容易,直接取材于患者本人,安全性高,没有异体排斥反应,并且避免了胚胎肝细胞研究的伦理学争论,故临床应用前景非常突出。由于骨髓干细胞有很强的可塑性,在生理或病理的情况下可能被“征募”到循环中参与远处多种组织的再生,但这种“自发”的“征募”作用较弱,人们想到用骨髓干细胞动员剂将骨髓干细胞“驱赶”到外周血中,从而使外周血干细胞得到治疗数量,利用肝细胞“自发”的向损伤组织“归巢”,并在特定的组织为环境作用下分化为受损组织细胞的特性,达到修复缺血损伤的作用。目前,被国际上批准使用与骨髓干细胞动员的动员剂有干细胞因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等。

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研究发现,骨髓干细胞不仅可向多种组织细胞分化,表现出很强的可塑性,而且还存在广泛的迁移现象。wright等通过构建一对连体小鼠共同分享一套循环,发现骨髓干细胞不仅大量存在于骨髓中,而且可见部分细胞进入到外周血循环,在骨髓及外周血之间活跃地迁移。并且当机体在应急、损伤、药物(如干细胞动员剂)等作用下,外周循环中的干细胞数量可明显增加,即干细胞的动员(mobilization),目的可能是促进组织修复。Orlic等报道在心肌梗死模型小鼠中,联合应用干细胞因子(stemcellfactor,SCF)和粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)动员干细胞进行治疗,发现动员剂可提高外周血干细胞数目增加正常量的250倍。同时,由试验表明干细胞有向损伤组织迁移的特性,即干细胞的归巢(homing),Helmuth形象地称之为“干细胞听到损伤组织的召唤“。组织损伤时存在炎症反应,可表达多种趋化因子如白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白、肿瘤坏死因子等,同时血管内皮细胞多种黏附分子表达上调等一系列微环境的改变,可能是干细胞归巢的始动因素,那么对于受损的肝脏,通过动员骨髓干细胞以提高外周血干细胞数量。

目前国内外在心肌梗死领域应用骨髓干细胞进行治疗的报道较多,既往的研究认为骨髓干细胞在心肌梗死后能迁移到悉尼受损部位,在心脏环境中分化为悉尼细胞核徐冠内皮细胞,参与坏死袭击组织的再生。但美国华盛顿大学Field等赫斯坦福大学医学院Balasm等研究认为,骨髓干细胞最终不能分化为新的心迹细胞,但可促进受损组织的新生血管形成,心肌梗死患者可能收益于此。而血管内皮祖细胞(EPC)是成熟血管内皮细胞的全体细胞,属于干细胞群体。有学者从骨髓及外首血中分离到内皮祖细胞,体外诱导分化可表达内皮细胞特征性的抗原,提示内皮祖细胞不但村与骨髓,也存在于外周血。在动物实验中,已证实一直体外培养扩增的EPC可以有效增强缺血组织的血管再生和侧枝循环。由此我们设想,骨髓干细胞动员,也包括了促进血管内皮祖细胞的动员,即有可能促进受损肝组织的血管修复或血管再生,并进一步预防肝纤维化,改善肝功能。

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